El juego está basado en la trama principal de la película, pero muchas etapas del juego tienen poca relación. El juego comienza con la llegada del director de cine Carl Denham y sus acompañantes a la remota isla de la calavera, vista a través de los ojos de Jack Driscoll. Los personajes dejan de estar motivados por rodar la película al darse cuenta de los peligros que acechan en la isla, pero siguen recorriéndola con la intención de escapar en la avioneta del Capitán Englehorn y por el camino rescatar a Ann, a quien más tarde Kong lleva al interior de la isla.
En la isla de la calavera nada parece haber cambiado demasiado desde la prehistoria. La isla está poblada sobre todo por artrópodos gigantes, ratas topo aladas de diferentes colores, formas y tamaños, y varias especies de dinosaurio. Estas criaturas pelean entre ellas por sobrevivir. Un animal muerto atrae a varios carroñeros que lo devoran rápidamente. Otra amenaza son los nativos de la isla que defienden su territorio con lanzas y flechas ardientes.
Durante el juego, por defecto la pantalla no tiene ninguna clase de indicador de balas restantes (aunque se puede activar) o barra de vida, lo que hace que sea más realista. Jugando como Jack, cuando el jugador es atacado se desorienta durante unos segundos y le resulta difícil defenderse. Si durante este tiempo vuelve a ser atacado, muere. Si logra ponerse a salvo a tiempo, su salud se regenera, por lo cual no tiene que preocuparse por ella. La eficacia del ataque puede variar dependiendo del contrincante. Un animal del tamaño de Kong puede matar a Jack con un solo mordisco. La eficacia de los ataques de Jack también varía dependiendo de a quién estén dirigidos y del arma que emplea. No hay un mejor arma, pues cada criatura reacciona de una manera distinta a cada tipo de arma. Los animales más grandes no pueden ser abatidos con ningún tipo de arma. Dispararles o arrojarles lanzas como mucho los distraerá o ralentizará
